2023, Vol. 50
2. 复旦大学附属上海市第五人民医院妇产科 上海 200240;
3. 复旦大学附属中山医院血管外科 上海 200032
2. Department of Obstetrics and Gynecology, the Fifth People's Hospital of Shanghai, Fudan University, Shanghai 200240, China;
3. Department of Vascular Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China
围产期孕产妇是静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）的高发人群之一。一方面，由于妊娠时期生理变化导致产妇血液呈高凝状态[1]；另一方面，在妊娠后期，腹盆腔静脉受到子宫压迫影响血液回流，增加血栓形成风险。目前国内对孕产妇VTE发生率的研究较少，最新统计结果显示我国围产期孕产妇的VTE发生率为0.056%~0.188%[2]。由于VTE发病的隐匿性，易被误诊、漏诊而导致严重后果，因此须加强孕产妇围产期VTE筛查，以便早期预防和治疗，这就需要一个有效的血栓风险评估模型[3]。Caprini血栓评估模型目前使用最为广泛，尤其在外科领域，已成为VTE预防的决策性工具[4]。RCOG指南评分发布于2015年，是针对围产期孕产妇VTE风险预测所设计的评估模型，其价值在国外现已被广泛接受[5]。在国内，尚未明确针对孕产妇哪种VTE风险评估方法最佳。对于产科医师而言，如何准确评估VTE风险并及时进行有效干预则是临床难点。故本研究拟比较Caprini血栓评估模型和RCOG指南评分在围产期孕产妇VTE风险中的预测价值。
资料和方法一般资料 通过病案信息检索系统筛查2014年2月—2020年2月复旦大学附属上海市第五人民医院产科收住的孕产妇，将其中确诊发生VTE的347名孕产妇纳入病例组，按1∶4的比例随机选择同期未发生VTE的1 391名孕产妇纳入对照组。病例组纳入标准：（1）孕期大于28+周者；（2）通过实验室检查、血管超声以及肺动脉CT血管造影（CT angiography，CTA）明确VTE发生者；（3）临床资料信息完整准确者。排除标准：（1）VTE相关检查未完善而行急诊剖宫产者；（2）因其他疾病正在进行抗凝治疗者；（3）临床资料信息缺失者。对照组纳入标准：（1）孕期大于28+周者；（2）通过实验室检查、血管超声以及肺动脉CTA明确无VTE发生者；（3）未合并其他严重内科疾病者；（4）临床资料信息完整准确者。排除标准：（1）检查未明确排除VTE发生者；（2）妊娠意外终止者，如流产及引产；（3）VTE相关检查未完善而行急诊剖宫产者；（4）合并感染或其他严重内科疾病者；（5）因其他疾病需接受抗凝治疗者；（6）临床资料信息缺失者。
VTE诊断标准及流程 孕产妇于我院产科建卡后，严格按照《上海市产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识》[6]进行VTE预防管理，于不同时期进行动态VTE风险评估，并对VTE高危孕产妇进行预防性抗凝。妊娠28周起开始定期常规进行下肢血管超声检查，如发现孕产妇血栓形成而无症状表现（如部分周围型下肢深静脉血栓形成），同样诊断为VTE患者并予以抗凝治疗；当妊娠过程中，孕产妇出现下肢肿胀、疼痛、D-二聚体异常升高时，高度怀疑下肢深静脉血栓形成，并立即进行下肢血管超声检查；如合并呼吸困难、胸痛等症状，需进一步完善肺动脉CTA以明确有无肺动脉栓塞发生；孕产妇临近分娩住院后，常规行下肢血管超声检查，发现下肢深静脉血栓形成并高度怀疑肺动脉栓塞时，进一步完善肺动脉CTA；产后第1~7天再次复查下肢血管超声。
具体VTE诊断标准依据《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》[7]。
数据收集 收集入组孕产妇住院期间的信息资料：（1）基本资料：年龄、孕周、体质指数、基础疾病、手术信息、输血史、避孕药服用史等；（2）实验室检查：D-二聚体等；（3）特殊检查：下肢血管彩超和肺动脉CTA。
VTE风险评估 根据两组孕产妇产前、产后临床数据，分别采用Caprini血栓评估模型和RCOG指南评分进行VTE风险评估。Caprini血栓模型中共包含了危险因素40余项，对每项危险因素进行分数赋值后整体评估，根据结果将VTE风险等级分层为低风险（0~2分）、中风险（3~4分）、高风险（≥5分）。RCOG指南评分共包含危险因素26项，对每项危险因素进行分数赋值后整体评估，根据结果将VTE风险等级分层为低风险（0~1分）、中风险（2分）、高风险（≥3分）。
统计学分析 统计结果采用SPSS 24.0软件进行分析。计数资料用率（%）表示，用χ2检验进行组间比较；符合正态分布的计量资料用x±s表示，用独立样本t检验来进行组间比较；偏态分布计量资料组间比较采用U检验。绘制ROC曲线并计算曲线下面积（area under curve，AUC），AUC < 0.7表示诊断准确率较低，0.7~0.9表示诊断准确率中等，> 0.9表示诊断准确率较高。使用Medcalc15.11软件对两种模型的AUC结果进行比较。
结果两组孕产妇临床资料对比 本研究中共纳入1 738名孕产妇，其中病例组347名，对照组1 391名，两组一般情况以及临床特征见表 1。两组孕产妇在年龄、孕周、BMI、分娩方式、既往避孕药使用情况、妊娠合并症以及多胎妊娠情况等方面的差异均无统计学意义。
| [x±s or n(%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Factors | VTE（n=347） | NO-VTE（n=1 391） | t | χ2 | P | ||||||||||||||||||||||||
| Age（y） | 28.7±4.4 | 27.59±4.9 | 0.971 | - | 0.156 | ||||||||||||||||||||||||
| Gestational weeks | 40.4±1.7 | 39.6±1.1 | -1.798 | - | 0.834 | ||||||||||||||||||||||||
| BMI（kg/m2） | 28.7±4.2 | 27.68±5.1 | 1.307 | - | 0.978 | ||||||||||||||||||||||||
| Delivery mode | - | 0.188 | 0.665 | ||||||||||||||||||||||||||
| Eutocia | 254（73.2） | 1 002（72.0） | |||||||||||||||||||||||||||
| Caesarean section | 93（26.8） | 389（28.0） | |||||||||||||||||||||||||||
| Contraceptive | 22（6.3） | 85（6.1） | - | 4.040 | 0.133 | ||||||||||||||||||||||||
| Pregnancy complications | 13（3.7） | 49（3.5） | - | 0.040 | 0.841 | ||||||||||||||||||||||||
| Multiple pregnancy | 1（0.3） | 3（0.2） | - | 0.064 | 0.801 | ||||||||||||||||||||||||
两种评估模型对产前、产后VTE的评估结果 采用Caprini风险评估模型对入组孕产妇产前VTE风险进行等级评估，结果显示：31.8%为低风险，63.1%为中风险，5.2%为高风险；产后VTE风险等级评估结果显示：0.1%为低风险，64.5%为中风险，35.4%为高风险，前后差异有统计学意义（χ2=937.268，P < 0.001）。采用RCOG指南评分对入组孕产妇产前VTE风险进行等级评估，结果显示：42.3%为低风险，47.4%为中风险，10.4%为高风险；产后VTE风险等级评估结果显示：34.5%为低风险，3.3%为中风险，62.2%为高风险，前后差异有统计学意义（χ2=1 324.195，P < 0.001）。
分别使用Caprini血栓评估模型和RCOG指南评分评估围产期孕产妇产前、产后VTE风险（表 2），其结果均有统计学意义（χ2=94.858，P < 0.001；χ2=1 683.099，P < 0.001）。
| [n(%)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Group | Caprini | RCOG | χ2 | P | |||||||||||||||||||||||||
| Low risk | Medium risk | High risk | Low risk | Medium risk | High risk | ||||||||||||||||||||||||
| Prenatal | 552（31.8） | 1 096（63.1） | 90（5.2） | 735（42.3） | 823（47.4） | 180（10.4） | 94.858 | < 0.001 | |||||||||||||||||||||
| Postpartum | 2（0.1） | 1 121（64.5） | 615（35.4） | 600（34.5） | 57（3.3） | 1 081（62.2） | 1 683.099 | < 0.001 | |||||||||||||||||||||
两种评估模型对产后VTE的评估结果 将两种血栓评估模型对VTE风险的等级评估结果与两组孕产妇产后VTE实际发生情况进行对比（表 3），Caprini血栓评估模型和RCOG指南评分评估为高风险且同时临床发生VTE的人数分别为184人（10.6%）和327人（18.8%），差异有统计学意义（χ2=161.440，P < 0.001）；两种血栓评估模型评估为低风险且临床未发生VTE的患者数分别为2人（0.1%）和597人（34.3%），差异有统计学意义（χ2=1 523.481，P < 0.001）。
| Group | Caprini | RCOG | χ2 | P | |||||
| Low risk | Medium risk | High risk | Low risk | Medium risk | High risk | ||||
| VTE | 0（0.0） | 163（9.4） | 184（10.6） | 3（0.2） | 17（1.0） | 327（18.8） | 161.440 | < 0.001 | |
| NO-VTE | 2（0.1） | 958（55.1） | 431（24.8） | 597（34.3） | 40（2.3） | 754（43.4） | 1 523.481 | < 0.001 | |
两种评估模型的预测效能对比 ROC曲线分析结果显示：产前Caprini血栓评估模型和RCOG指南评分的AUC为0.671±0.017和0.689±0.018，差异无统计学意义（P=0.456 7）；产后Caprini血栓评估模型和RCOG指南评分的AUC分别为0.611±0.017和0.711±0.013，差异有统计学意义（P < 0.000 1，图 1）。
|
| 图 1 产前（A）、产后（B）两种模型的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of the two models for prenatal (A) and postnatal (B) |
VTE根据疾病进展不同时期可分为深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。在目前国内孕产妇死亡率逐渐降低的趋势下，VTE成为孕产妇死亡的主因之一，严重威胁着围产期孕产妇的健康。有统计显示围产期孕产妇发生VTE风险较健康非孕期女性高4~5倍[8]。2020年和2021年我国先后发布了两篇关于围产期孕产妇VTE预防的管理共识以及专家共识[9-10]，进一步强调了对孕产妇VTE的动态评估和积极筛查，旨在促进孕产妇VTE规范化防治的全方位实施。
Caprini血栓评估模型被2012版《静脉血栓栓塞症抗栓治疗指南》推荐作为外科系统VTE评估首选[11]；2015年RCOG发布了孕产妇相关VTE诊疗指南，其评估价值已被国外学者广泛接受，但围产期孕产妇的VTE风险评估选用哪种模型尚有争议。
2014年至2020年，复旦大学附属上海市第五人民医院妇产科共收治17 885名孕产妇，其中发生无症状及有症状VTE患者共347人（1.94%），高于其他报道[2]。一方面，本研究中将无症状VTE患者纳入，VTE发生率相应升高；另一方面，孕产妇VTE防治越来越受到重视，筛查手段也更加全面，主客观方面都有助于提高孕产妇VTE检出率。
本研究对1 738名孕产妇的病例资料分别使用Caprini血栓评估模型和RCOG指南评分进行VTE风险评估分析，结果显示Caprini血栓评估模型对产后VTE评估的能力略优于产前，但ROC曲线结果显示其准确率并不令人满意，其原因可能在于Caprini评分模型设计初衷是针对外科手术患者，其所包含的评估项目对于围产期孕产妇来说过于笼统。Stroud等[12]通过对1 123例妇科恶性肿瘤患者回顾分析发现，Caprini评分模型可以准确预测VTE高危患者，推荐将其作为评估标准进行VTE预测，然而其准确性在后期遭到了质疑[13]。因此，我们认为，虽然目前Caprini血栓评估模型已经过大宗临床研究的检验，在外科领域应用广泛，但在围产期孕产妇VTE风险预测方面，其有效性仍需要进一步验证。
RCOG指南评分是专门针对孕产妇VTE建立的风险评估模型，将孕产妇发生VTE危险因素分为孕前相关、产程相关以及暂时性或新发危险因素3个方面。2015年修订版添加了多胎妊娠、孕产妇肥胖等多种危险因素并予以赋值，从而更全面地整合孕产妇VTE相关危险因素来完成对VTE风险的评估。当孕产妇发生子痫前期导致凝血——纤溶系统动态平衡紊乱，D-二聚体异常升高[14]；再者，多胎妊娠时孕产妇生理变化更加明显，D-二聚体水平较单胎妊娠上升更加明显[15]。另一方面，接受剖宫产的产妇由于手术原因通常可引起D-二聚体水平升高[16]，D-二聚体水平升高导致孕产妇血栓形成风险增加。所以相较于Caprini血栓评估模型，RCOG指南评分能更好地对孕产妇发生VTE风险进行分层，且对于高危VTE孕产妇（如合并子痫前期、多胎妊娠者）更具有识别能力。
另一方面，本研究中RCOG指南评分对未发生VTE孕产妇而预测其为VTE高风险人数为754人（43.4%），根据这一结果推断RCOG指南评分存在高估VTE发生风险的可能，从而降低对VTE高危孕产妇进行预防性抗凝干预的阈值，增加相应的出血风险。因此，我们认为RCOG指南评分同样需要完成较大规模的前瞻性研究来提高其临床推荐等级，或进行更多的临床试验来调整评估模型中的危险因素，以期在不降低VTE风险预测特异性的同时提高其敏感性。
作为回顾性研究，本研究的局限性在于：一是可能存在无症状VTE患者因漏诊而未入组，导致两种模型对VTE风险的预测结果产生偏倚，为进一步评估两种模型对孕产妇VTE风险的预测价值，需要多中心、大样本的前瞻性对照研究来论证；二是在临床过程中，对于产前VTE评估为高危的孕产妇会进行预防性抗凝干预，这会导致产后VTE发生率降低，从而造成用两种模型预测VTE发生的结果产生偏移。此外，由于医学伦理的因素，无法对高危VTE孕产妇进行预防性抗凝治疗的对照研究，这也有可能导致研究结果发生偏倚。
降低孕产妇VTE相关死亡率的关键在于早期预防和及时诊治。对孕产妇VTE高危因素的动态评估是预防其发生的重要手段。应在妊娠过程中的数个关键时期对VTE发病风险进行分次评估，根据风险级别制定个性化VTE预防策略，尽最大可能减少VTE导致妊娠恶性结局的发生[9-10]。在VTE风险评估模型的选择上，Caprini血栓评估模型和RCOG指南评分均可有效预测围产期孕产妇VTE风险，但RCOG指南评分更具针对性，且准确度更高。
作者贡献声明 郝总 论文撰写，数据分析。潘杰，管军华 可行性分析，数据审核。杨文超，戴洁敏 数据收集和统计。高斌 研究设计，论文修改。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
| [1] |
LUSSANA F, COPPENS M, CATTANEO M, et al. Pregnancy-related venous thromboembolism: risk and the effect of thromboprophylaxis[J]. Thromb Res, 2012, 129(6): 673-80.
[DOI]
|
| [2] |
车焱. 我国妇产科静脉血栓栓塞症发生率研究现状[J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2018, 34(7): 709-713. [CNKI]
|
| [3] |
GUYATT GH, EIKELBOOM JW, GOULD MK, et al. Approach to outcome measurement in the prevention of thrombosis in surgical and medical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e185S-e194S.
|
| [4] |
BAHL V, HU HM, HENKE PK, et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method[J]. Ann Surg, 2010, 251(2): 344-350.
[DOI]
|
| [5] |
ROYAL COLLEGE OF OBSTETRICIANS AND GYNAECOLOGISTS. Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. Green-top Guideline No. 37a[S/OL]. [2015-04-30]. https://www.rcog.org.uk/guidance/browse-all-guidance/green-top-guidelines/.htm.
|
| [6] |
上海市母婴安全专家委员会, 上海市医学会围产医学专科分会, 上海市医学会妇产科专科分会产科学组, 等. 上海市产科静脉血栓栓塞症防治的专家共识[J]. 上海医学, 2020, 43(11): 645-650. [CNKI]
|
| [7] |
李晓强, 张福先, 王深明. 深静脉血栓形成的诊断和治疗指南(第三版)[J]. 中华普通外科杂志, 2017, 32(9): 807-812. [CNKI]
|
| [8] |
HEIT JA, KOBBERVIG CE, JAMES AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study[J]. Ann Intern Med, 2005, 143(10): 697-706.
[DOI]
|
| [9] |
李笑天, 狄文, 陶敏芳, 等. 上海市产科静脉血栓栓塞症的综合管理共识[J]. 上海医学, 2020, 43(12): 709-714. [CNKI]
|
| [10] |
中华医学会妇产科学分会产科学组. 妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症预防和诊治专家共识[J]. 中华妇产科杂志, 2021, 56(4): 236-243. |
| [11] |
KAHN SR, LIM W, DUNN AS, et al. Prevention of VTE in nonsurgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141(2 Suppl): e195S-e226S.
|
| [12] |
STROUD W, WHITWORTH JM, MIKLIC M, et al. Validation of a venous thromboembolism risk assessment model in gynecologic oncology[J]. Gynecol Oncol, 2014, 134(1): 160-163.
|
| [13] |
BARBER EL, CLARKE-PEARSON DL. The limited utility of currently available venous thromboembolism risk assessment tools in gynecological oncology patients[J]. Am J Obstet Gynecol, 2016, 215(4): 445.e1-9.
|
| [14] |
LALMAND M, WILWERTH M, FILS JF, et al. Continuous ropivacaine subfascial wound infusion compared with intrathecal morphine for postcesarean analgesia: a prospective, randomized controlled, double-blind study[J]. Anesth Analg, 2017, 125(3): 907-912.
|
| [15] |
WANG Y, GAO J, DU J. D-dimer concentration outliers are not rare in at-term pregnant women[J]. Clin Biochem, 2016, 49(9): 688-691.
|
| [16] |
EPINEY M, BOEHLEN F, BOULVAIN M, et al. D-dimer levels during delivery and the postpartum[J]. J Thromb Haemost, 2005, 3(2): 268-271.
|