2023, Vol. 50
2. 复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031
2. Department of Otolaryngology, Eye & ENT Hospital, Fudan University, Shanghai 200031, China
喉癌是常见头颈部恶性肿瘤之一，占所有男性肿瘤的2.5%[1]。喉垂直部分切除术(vertical partial laryngectomy，VPL)因其可以保留喉功能，是开放性喉癌手术中最常见的手术方式[2]。术后切口渗血是该手术常见并发症之一，由于甲状软骨膜毛细血管丰富、术后保留部分甲状软骨形成空腔等原因，导致VPL术后渗血较多。渗血不仅影响切口愈合，流入下呼吸道还可造成严重呛咳甚至呼吸道阻塞，隐匿性误咽入消化道也可引起恶心呕吐[3]，严重的出血有失血性休克可能。因此，外科医师在肿瘤切除后需仔细检查手术野，进行有效止血以预防术后渗血。
研究报道，Valsalva手法或Trendelenburg体位有助于外科医师寻找出血点，然而，这两种方法效果有限，且存在发生气胸、心动过缓、颅内压增高等并发症的可能[4-6]。在脑动脉瘤破裂导致蛛网膜下腔出血的手术中，通过控制性升压可增加脑灌注压、改善预后[7-8]。然而，控制性升压的策略很少应用于其他方面。我们前期发现在VPL关闭术腔前进行升压可促进创面渗血，从而帮助外科医师及时发现出血点，有效止血。预实验样本量较小，且这种方法是否安全，能否改善VPL术后的并发症(如切口渗血、恶心呕吐和呛咳等)，目前尚不清楚。本研究拟探讨通过VPL关闭术腔前10 min内行控制性升压，观察是否有利于外科医师止血，减少术后切口渗血、恶心呕吐和呛咳，为临床提供参考。
资料和方法临床资料 本研究经复旦大学附属眼耳鼻喉科医院伦理委员会批准(伦理号：2019057)，麻醉前所有患者均签署知情同意书。本试验方案已在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR1900026097)。选择2019年10月至2020年10月在我院就诊的70例全麻下择期行VPL的患者为研究对象，纳入标准：ASA分级Ⅰ~Ⅱ级，年龄18~80岁，肿瘤分期cT1N0M0~cT3N0M0；排除标准：凝血功能异常，心肺及脑血管病史，头颈部放化疗史及颈部手术史，麻醉药物过敏史。采用随机数字表法将研究对象随机分为对照组(NS组)和控制性升压组(VP组)，每组35例。所有外科医师均具有30例以上VPL手术经验。
麻醉实施 所有患者进入手术室后建立静脉通道，连续监测心电图、无创血压、脉搏氧饱和度和呼气末二氧化碳浓度。两组患者均静脉注射0.2 μg/kg舒芬太尼、0.5~1.0 μg/kg瑞芬太尼、2~3 mg/kg丙泊酚和0.6 mg/kg罗库溴铵进行全麻诱导，经口气管插管，麻醉维持吸入七氟烷1.0 MAC，术中静脉泵注瑞芬太尼0.1 μg·kg-1·min-1(根据血压调整剂量)，1 μg/kg右美托咪定在10 min内静脉泵注完毕，舒芬太尼总量0.5 μg/kg。术中潮气量为6~8 mL/kg，呼吸频率12次/min，吸呼比1∶2，氧流量2 L/min。所有患者术毕更换气切套管之前在气切套管套囊处均匀抹上1%丁卡因凝胶，套囊的压力设为40 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)。术毕，静脉注射新斯的明0.02 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg拮抗残余肌松药，术后镇痛泵采用舒芬太尼0.04 μg·kg-1·h-1、右美托咪定0.08 μg·kg-1·h-1和格拉司琼2 μg·kg-1·h-1。
根据预实验结果，关闭术腔前外科医师一般在10 min内完成出血点检测，因此本研究将控制性升压的时间段定为检测出血点所需10 min。NS组于关闭术腔前10 min内静脉注射NS 0.1 mL/kg，VP组于关闭术腔前10 min内给予升压药，维持平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)高于基础值10%的水平(基础值为入院静息状态血压)，持续10 min。升压药包括间断静脉注射麻黄碱6 mg/次(最大剂量不超过30 mg)或持续泵注去氧肾上腺素0.5~1 μg·kg-1·min-1(根据血压调整剂量)。
观察指标 主要观察指标为出PACU即刻(T1)、术后6 h(T2)和术后24 h(T3)切口引流量。次要观察指标为给药前后手术野出血评分，术后T1、T2和T3切口纱布垫渗血评分，吸血性痰次数，恶心呕吐评分和呛咳评分。观察术后24 h内是否有新发心脑血管事件、大出血等并发症。
手术野出血评分：0=无出血(良好的术野)；1=少量出血(偶尔吸引)；2=弥漫性出血(反复吸引)；3=大量出血(持续吸引)[9]。纱布垫渗血评分：将气切套管下纱布垫划分为“井”字形(9格)，0~9分别对应渗血浸润纱布格子数。恶心呕吐评分：0=无恶心、呕吐；1=只有恶心，无呕吐；2=一过性呕吐伴恶心；3=呕吐需要治疗；4=难控制性呕吐[10]。5 min呛咳评分：0=无呛咳；1=轻度呛咳(1~2次)；2=中度呛咳(3~4次)；3=重度呛咳(≥5次)[11]。术后各项评分由一位对实验设计不知情的麻醉科护士按照盲法原则进行。
样本量计算 根据预试验结果，NS组T3切口引流量为(25.0±6.5)mL，估计VP组较之下降20%，设α=0.05，检验效能1-β=0.90。利用PASS 11软件计算得到样本量30例，假定研究对象的失访率为10%，则需样本量约35例。
统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料用x±s表示，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n(%)表示，组间比较采用χ2检验。主要结局指标采用Bonferroni校正法进行多重比较，P < 0.017为差异有统计学意义，其余P < 0.05为差异有统计学意义。
结果一般情况 两组患者均为男性，一般资料、手术时间、复苏时间和术中补液量差异均无统计学意义(表 1)。
| (n or x±s) | |||||||||||||||||||||||||||||
| Item | NS group (n=35) | VP group (n=35) | t/χ2 | P | |||||||||||||||||||||||||
| Sex (F/M) | 0/35 | 0/35 | / | / | |||||||||||||||||||||||||
| Age (y) | 62.2±7.9 | 62.4±9.6 | -0.082 | 0.935 | |||||||||||||||||||||||||
| BMI (kg/m2) | 24.7±2.7 | 24.0±2.3 | 1.270 | 0.209 | |||||||||||||||||||||||||
| ASA grade (Ⅰ/Ⅱ) | 11/24 | 10/25 | 1.000 | 1.000 | |||||||||||||||||||||||||
| Operation time (min) | 69.9±14.2 | 75.0±18.4 | -1.296 | 0.199 | |||||||||||||||||||||||||
| Recovery time (min) | 42.5±6.9 | 40.0±7.2 | 1.440 | 0.155 | |||||||||||||||||||||||||
| Fluid infusion (mL) | 1 268.6±154.1 | 1 301.4±184.4 | -0.809 | 0.421 | |||||||||||||||||||||||||
| NS：Normal saline；VP：Vasopressor；ASA：American Society of Anesthesiologists. | |||||||||||||||||||||||||||||
手术野出血评分的比较 两组给药前手术野出血评分差异无统计学意义。与NS组相比，VP组使用升压药后手术野出血评分中位数显著升高[0(0，1) vs. 1(1，2)，Z=-5.505，P < 0.001]，提示升高血压可使手术野出血增加，以利于发现出血点(图 1)。
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| Pre-drug: Before drug administration; Post-drug: After drug administration (Z=-5.505, P < 0.001). 图 1 两组给药前后手术野出血评分比较 Fig 1 Comparison of intraoperative bleeding score of the surgical field before and after drug administrationbetween the two groups |
术后切口引流量比较 T1、T2和T3时，VP组切口引流量中位数分别为3(1，4)、6(4，8)和16(10，21) mL，均显著低于NS组的4(2，5)、10(8，13)和25(21，35)mL，差异有统计学意义(Z=-2.773，P=0.003；Z=-4.195，P < 0.001；Z=-3.745，P < 0.001，表 2)。
| [M(P25, P75)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Group | T1 (mL) | T2 (mL) | T3 (mL) | ||||||||||||||||||||||||||
| NS (n=35) | 4 (2，5) | 10 (8，13) | 25 (21，35) | ||||||||||||||||||||||||||
| VP (n=35) | 3 (1，4) | 6 (4，8) | 16 (10，21) | ||||||||||||||||||||||||||
| Z | -2.773 | -4.195 | -3.745 | ||||||||||||||||||||||||||
| P | 0.003 | < 0.001 | < 0.001 | ||||||||||||||||||||||||||
| NS：Normal saline；VP：Vasopressor. T1：When leaving PACU；T2：6 h postoperatively；T3：24 h postoperatively. | |||||||||||||||||||||||||||||
术后纱布垫渗血、吸血性痰次数、恶心呕吐和呛咳评分比较 T1、T2和T3时，VP组的纱布垫渗血评分、吸血性痰次数均显著低于NS组(P均 < 0.05)，两组呛咳评分差异无统计学意义(表 3)。T1时，两组恶心呕吐评分差异无统计学意义，而T2和T3时，VP组恶心呕吐评分显著降低(P < 0.05)。
| [M(P25, P75)] | |||||||||||||||||||||||||||||
| Time points | Gauze blood effusion score | Frequency of bloody sputum aspiration | Nausea and vomiting score | Coughing score | |||||||||||||||||||||||||
| T1 | |||||||||||||||||||||||||||||
| NS group | 4 (3，7) | 1 (1，2) | 0 (0，0) | 0 (0，1) | |||||||||||||||||||||||||
| VP group | 3 (1，4) | 0 (0，2) | 0 (0，0) | 0 (0，0) | |||||||||||||||||||||||||
| Z | -3.416 | -2.534 | < 0.001 | -0.659 | |||||||||||||||||||||||||
| P | < 0.001 | 0.011 | 1.000 | 0.519 | |||||||||||||||||||||||||
| T2 | |||||||||||||||||||||||||||||
| NS group | 4 (3，6) | 3 (2，4) | 0 (0，1) | 0 (0，1) | |||||||||||||||||||||||||
| VP group | 2 (1，3) | 2 (1，3) | 0 (0，0) | 0 (0，1) | |||||||||||||||||||||||||
| Z | -4.407 | -2.246 | -2.315 | 1.00 | |||||||||||||||||||||||||
| P | < 0.001 | 0.023 | 0.028 | 1.000 | |||||||||||||||||||||||||
| T3 | |||||||||||||||||||||||||||||
| NS group | 5 (3，6) | 3 (2，4) | 0 (0，1) | 0 (0，1) | |||||||||||||||||||||||||
| VP group | 3 (2，3) | 2 (1，3) | 0 (0，0) | 0 (0，0) | |||||||||||||||||||||||||
| Z | -5.060 | -3.031 | -2.156 | -0.444 | |||||||||||||||||||||||||
| P | < 0.001 | 0.002 | 0.030 | 0.708 | |||||||||||||||||||||||||
| NS：Normal saline；VP：Vasopressor. T1：When leaving PACU；T2：6 h postoperatively；T3：24 h postoperatively. | |||||||||||||||||||||||||||||
术后心脑血管事件、大出血等并发症 两组患者术后24 h内均未发现明显心脑血管并发症。NS组1例患者术后3 h因出血较多(> 300 mL)，行切口探查止血术。
讨论喉癌是五官科常见病种，以男性为主，手术治疗根据肿瘤的分期行喉部分或喉全部切除术，其中VPL在我院病例数最多。VPL术后切口渗血是该手术最常见并发症之一，渗血不仅影响切口愈合，也可导致患者恶心呕吐和呛咳的发生[3]，甚至再次打开切口行探查止血术[12-13]，严重时有失血性休克甚至死亡的风险[14]。本研究中，关闭术腔前10 min内行控制性升压显著增加了手术野的出血程度，有利于外科医师发现出血点并止血，从而减少患者术后切口引流量及渗血，改善恶心呕吐、吸血性痰次数，且无严重心脑血管并发症，对促进患者康复具有重要意义。
相比喉全部切除术，VPL切口渗血或出血的发生率更高，主要有以下几点原因：(1)术中为改善手术野，在麻醉药的作用下，MAP常维持在60~80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其缺点是苏醒后血压回升时，未结扎或电凝未完全的小血管恢复渗血；(2)该术式保留了部分甲状软骨黏膜贴合甲状软骨残端，黏膜毛细血管丰富，其血供易受血压的影响；(3)剩余的甲状软骨的支撑在喉部形成空腔，不能对切开的组织形成压迫作用，所以容易出血，既往在喉腔会放置喉模或者水囊以达到扩张和压迫止血的效果，但随着可吸引带气囊气切套管的普及，这种方法已很少使用；(4)手术刺激较大，术后疼痛、情绪波动、气切套管引起的呛咳等均易导致患者苏醒后血压偏高。
喉癌切口内的微静脉、微动脉和毛细血管难以彻底止血，这些血管成为切口渗血的主要来源。既往研究报道，术毕前通过Valsalva法和Trendelenburg体位可有效辅助外科医师寻找出血点[5-6]。Valsalva手法通过增加颈内静脉压、引起静脉血回流有助于止血，然而Valsalva手法的实施可导致呼气末正压持续升高，存在出现气压伤等并发症的风险[5]。而与Valsalva手法相比，Trendelenburg体位在识别出血血管方面更为敏感，但存在颅内压升高的潜在风险[6]；且这两种技术的持续应用均不超过1 min[5-6]，容易导致潜在出血点的遗漏，因此迫切需要开发新的策略辅助出血点检测。
研究报道，脑动脉瘤夹闭术术毕行控制性升压，可尽快恢复缺血脑组织的血供，缓解缺血缺氧状态，减少脑组织损伤[8]，而控制性升压在其他方面的应用较少。本研究将控制性升压应用于VPL，与Valsalva法和Trendelenburg体位相比，控制性升压操作时间更长，较贴近术后生理状态，通过维持MAP高于基础值10%，增加微静脉、微动脉和毛细血管压力，促使手术野出血增加，有利于外科医师及时发现渗血点，便于止血，同时显著降低了术后引流量，但其是否更有利于发现出血点尚待进一步研究。本研究将目标MAP定为高于基础值10%的水平，主要是考虑患者苏醒后由于应激等原因血压高于基础值。同时该升压范围相对安全，仅起到增加血流流速、动静脉压力的作用，尚未达到血管痉挛、血流停止的状态，并不会影响观察出血。
本研究中采用麻黄碱和去氧肾上腺素进行控制性升压，两种药物均能起到增加动静脉压的效果，而这两种药物的选择取决于患者心率(heart rate，HR)。麻黄碱具有α1、β1和β2肾上腺素能受体激动作用，通过交感神经末梢释放内源性儿茶酚胺，从而导致HR和MAP均增加[15]。而去氧肾上腺素是一种选择性α1肾上腺素能受体激动剂，可引起血压升高，反射性心动过缓。行控制性升压期间，当患者HR≤80 bpm时使用麻黄素，当HR > 80 bpm时使用去氧肾上腺素[15]。本研究未做两种药物的对照，不同血管活性药的效果是否一致有待进一步明确。
恶心呕吐是喉癌术后常见的不良反应，因为喉腔内渗血易误咽入胃内，VP组通过减少切口引流量和渗血，显著降低了恶心呕吐评分、吸血性痰的次数，从而提高了喉癌患者围术期舒适性。为了减少数据收集的偏倚，本研究中两组患者给予相同的镇痛和止吐方案，排除了用药方案不同导致疼痛、恶心呕吐的差异。本研究中VP组患者呛咳评分低于NS组，但差异无统计学意义，可能是由于更换气切套管前于气切套管套囊上均匀涂抹了1%丁卡因凝胶，以降低气道对气切套管刺激造成的应激性呛咳反应[16]。两组套囊压统一为40 cmH2O，既预防了渗血流入下呼吸道，又不至于因为套囊压过高压迫气道壁黏膜而造成损伤[17]。
本研究中两组患者术后24 h内均未发现明显心脑血管并发症，NS组出现1例术后出血较多(> 300 mL)行探查止血术，正常情况下此类手术出血量 < 100 mL，VP组未出现大出血病例。
本研究的局限性包括：首先，虽然所有病例均由具有30例以上VPL手术经验的外科医师操作，以减少偏倚，但是仍不能排除外科医师的操作技术对研究结果的影响；其次，控制性升压的最佳持续时间和目标血压需进一步研究；第三，药物干预无法做到盲法，手术野出血由不知晓分组的外科医师进行评估，术后数据收集由不知晓分组的麻醉护士来实施，以期尽可能减少偏倚；第四，考虑到临床上24 h内是VPL术后切口出血和渗血的好发时间，术后随访时间相对较短；第五，样本量相对较小，未来可扩大样本量进一步验证。
综上所述，在VPL关闭术腔前10 min内行控制性升压，有利于外科医师有效发现出血点并止血，减少术后切口引流量和渗血，从而减少患者术后恶心呕吐和吸血性痰的次数，有利于术后的康复。该方法简单易行，也可用于头颈部其他类型手术。
作者贡献声明 傅丹云 数据采集，论文构思、撰写和修订。潘昳婷，张明 数据采集和分析。范庆 论文构思和指导。
利益冲突声明 所有作者均声明不存在利益冲突。
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