多项临床研究^[1-4]和Meta分析^[5-6]证实经导管卵圆孔未闭(patent foramen ovale，PFO)封堵术在预防反常性栓塞复发方面安全有效，但多未纳入超过60岁的患者。对于PFO合并隐源性卒中的年轻患者，PFO封堵已成为预防卒中复发的标准治疗，但对于60岁以上的PFO患者尚无明确推荐^[7-9]，介入治疗是否能带来临床获益更不得而知。

与已知原因的卒中患者相比，老年隐源性卒中患者的PFO患病率高得多，且和年轻的隐源性脑卒中患者类似^[10]。老年人常患有易导致卒中的其他疾病，如动脉粥样硬化、心律失常等，而PFO封堵只对PFO相关的反常性栓塞所致的卒中有效。55岁以上PFO患者与55岁以下的PFO患者相比，PFO封堵后再发缺血性卒中的概率较高^[11]。目前鲜有研究报道老年PFO患者封堵的疗效和安全性^[12]。本研究旨在探索老年PFO患者(≥60岁)行经导管封堵预防脑血管事件再发的安全性和长期疗效。

研究对象  回顾性连续入选2013年1月至2017年12月在复旦大学附属中山医院心内科住院的、为预防神经系统缺血性事件再发而行PFO封堵的患者，根据年龄分为老年组(≥60岁)和非老年组(< 60岁)。入选标准为PFO合并下列情况之一：(1)有1个或多个PFO的解剖学高危因素；(2)有中到大量右向左分流；(3)有明确抗凝治疗禁忌证；(4)使用抗血小板或抗凝治疗仍有复发者。排除标准：(1)可以找到原因的脑栓塞；(2)下腔静脉或盆腔静脉血栓形成导致完全梗阻；(3)全身或局部感染及败血症；(4)心腔内尤其是左心房或左心耳血栓形成；(5)合并肺动脉高压；(6)急性脑梗死后未满4周。符合入选标准共232例患者，其中1例有不明原因发热、4例合并左心耳血栓、5例肺动脉平均压(pulmonary arterial mean pressure，PAMP) > 25 mmHg、3例合并心房颤动联合行左心耳封堵术、1例合并颈动脉重度狭窄而排除，最终共218例患者入选本研究。本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准，获得患者知情同意。

诊断方法  PFO合并相关神经系统缺血性事件，如短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)和卒中，由神经科医师根据病史、症状和影像学检查结果综合判定。影像学检查包括脑磁共振或CT、经胸超声心动图(transthoracic echocardiography，TTE)、经食管超声心动图(transesophageal echocardiography，TEE)、颈动脉多普勒超声。PFO的诊断依据是TTE或TEE发现房间隔的分流，或行Valsava动作后注射振荡生理盐水，通过观察左心腔微泡显影，来判断有无右向左分流及右向左分流量^[13-14]。高危PFO的定义：长隧道样(≥10 mm)、合并房间隔瘤(atrial septal aneurysm，ASA)、静息状态下自发的右向左分流或大量右向左分流、PFO合并下腔静脉瓣 > 10 mm^[13]。

手术方法  在我院心脏介入中心，由经验丰富的医师在局麻下完成经导管PFO封堵术，手术操作过程与房间隔缺损封堵术基本相同^[15]。所有病例术前行TEE排除心腔内血栓后，在TTE和X线透视指导下完成封堵。所用的器械为上海形状记忆有限公司(SHSMA)、北京华医圣杰有限公司(Cardi-o-fix)或美国AGA公司生产的PFO封堵器。

术后处理  所有患者在出院前复查TTE，确认器械在位、评估残余分流在可接受范围内(< 5 mm)、排除心包积液等情况后予以出院。术后常规予低分子肝素抗凝治疗3天，随后行单抗血小板治疗(single anti-platelet therapy，SAPT)6个月，首选阿司匹林100 mg/天；阿司匹林过敏或不能耐者选用氯吡格雷75 mg/天；符合抗凝指征者予以维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist，VKA)或直接口服抗凝剂(direct oral anticoagulant，DOAC)。术后6个月根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病风险决定是否继续抗血小板治疗。

随访和终点  在完成封堵后1、6、12个月进行门诊临床随访和TTE检查，术后1年则每年评估1次。主要终点是脑缺血事件的再发(TIA和卒中)，次要终点为器械相关并发症、新发心房颤动(atrial fibrillation，AF)和缓慢性心律失常。1年后通过电话或门诊随访方式获取患者是否有事件发生。

统计学分析  采用SPSS 19.0软件进行数据分析。正态分布的计量资料以x±s表示，采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示，采用秩和检验；计数资料以例数(%)表示，采用χ²检验或Fisher's确切概率检验。用Kaplan-Meier法进行生存分析和绘制生存曲线，用Log-rank检验比较两组间生存曲线，用Cox回归分析研究基线资料对临床终点事件的影响。P < 0.05为差异有统计学意义。

基线资料  共计218例患者入选，老年组38例，非老年组180例，年龄18~83岁，平均(45.68±14.68)岁，其中男性112例(51.4%)，女性106例(48.6%)。合并高血压、糖尿病、血脂异常、深静脉血栓者分别有66例(30.3%)、18例(8.3%)、9例(4.1%)、11例(5.0%)。119例(54.6%)有缺血性卒中史，46例(21.1%)有TIA史，54例(24.3%)为影像学发现的多发梗死。老年组合并高血压(50.0% vs. 26.1%，P=0.004)、慢性肾脏病(7.9% vs. 0.6%，P=0.016)、AF(15.8% vs. 5.6%，P=0.028)、冠状动脉疾病(10.5% vs. 1.7%，P=0.021)的比例均显著高于非老年组，而合并糖尿病的差异无统计学意义(15.8% vs. 6.7%，P=0.125)。老年组的RoPE评分^[16]显著低于非老年组(5.0 vs. 8.0，P < 0.001)。老年组估测的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)低于非老年组[(84.87±13.58)mL·min^-1·1.73 m^-2 vs. (102.74±14.71)mL·min^-1·1.73 m^-2，P < 0.001]，氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平高于非老年组(105.6 pg/mL vs. 34.75 pg/mL，P < 0.001)(表 1)。

TEE测得的PFO长度为2~17 mm，平均(6.30±3.16)mm，宽度为1~8 mm，平均(2.46±1.14)mm。长隧道样PFO、合并ASA者分别有16例(7.3%)和19例(8.7%)，可测及存在右向左分流者15例(6.9%)。老年组长隧道样PFO的比例高于非老年组(23.7% vs. 3.9%，P < 0.001)，老年组左心房内径(left atrial diameter，LAD)更大[(40.95±6.87)mm vs.(35.63±4.84)mm，P < 0.001]，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)较低(64.05%±5.44% vs. 66.80%±4.72%，P=0.020)，肺动脉收缩压(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)更高[(35.74±7.87)mmHg vs.(31.68±5.60)mmHg，P < 0.001](表 2)。

术中资料  218例患者中214例(98.2%)封堵成功。两组右心导管测得的PAMP差异无统计学意义[(15.74±5.28)mmHg vs.(14.73±5.08)mmHg，P=0.270]，两组在手术时间、器械成功率、封堵器械不同制造商的比例和并发症发生率方面差异均无统计学意义(P=0.167、1.000、0.746和1.000，表 3)。

术后用药情况  患者出院时用药情况如表 4所示。SAPT、双联抗血小板(dual-anti-platelet therapy，DAPT)、抗凝治疗、SAPT+抗凝和DAPT+抗凝的比例分别为63.1%、22.4%、13.1%、0.9%和0.5%。老年组单抗血小板的比例低于非老年组(46.0% vs. 66.7%，P=0.018)。6个月后老年组有40.5%的患者继续使用单抗血小板药物或抗凝药物，而非老年组抗栓治疗的比例仅为7.9%(P < 0.001)。

随访  共11人失访(失访率5.14%)，中位随访时间13个月(表 5)，老年组和非老年组TIA和缓慢性心律失常方面差异无统计学意义(P=0.772和0.593)，非老年组有2例需起搏治疗，但差异无统计学意义(0 vs.1.1%，P=1.000)；而卒中和新发AF方面则老年组高于非老年组(P=0.029和0.007)。

生存分析  Log-rank检验显示老年组的无临床事件生存率低于非老年组(P=0.019)。如只分析卒中和TIA终点，两组差异也有统计学意义(P=0.004)。Cox多因素回归分析显示，在校正基线资料后，年龄≥60岁对于PFO术后事件发生为独立风险因素(HR=1.237，95%CI：1.037~1.477，P=0.018)，独立于高血压和术前心房颤动(表 6和图 1)。

图 1 老年和非老年患者Kaplan-Meier生存曲线比较 Fig 1 Kaplan-Meier curves of overall survival for elderly and non-elderly patients

图选项

PFO和反常栓塞性卒中密切相关，无论是年轻人还是老年人^{[10, 17-18]}。然而，PFO封堵能否预防老年患者再发反常栓塞性卒中，目前尚无随机对照研究，一些小样本研究的结果也不尽相同。早期研究显示：> 55岁的患者与≤55岁的患者相比，PFO封堵术后再发卒中/TIA的风险无显著差异(卒中：1/184 vs. 2/272，TIA：2/182 vs. 2/272)^[19]。另有一项研究^[20]中位随访时间为18个月，发现≥55岁的患者与 < 55岁的患者相比，年化的血栓栓塞性事件率分别为1.8%和1.3%(P=0.329)。上述两项研究，入选的患者平均年龄分别为66.9岁和63岁，提示PFO封堵术不应排除老年患者。

有研究^[11-12]显示PFO封堵后，患者年龄与缺血性卒中事件依然相关。Scacciatella等^[11]入选了两个中心的PFO封堵患者，其中≥55岁共151例，平均年龄(63±6)岁，平均随访4.5年，≥55岁组再发缺血性事件率为4.0%，而 < 55岁组仅为0.3%(P=0.002)；Luermans等^[12]研究了120例平均年龄(63±5.9)岁的PFO封堵患者，平均随访(4.2±1.9)年，≥55岁组TIA和卒中发生率均高于 < 55岁组(P=0.005和0.010)，多因素回归分析显示年龄≥55岁是TIA或卒中复发的独立预测因子(HR=3.2，P=0.03)。这两项研究均有分析显示，年龄≥55岁是TIA或卒中复发的独立预测因子，老年患者PFO封堵的获益不如年轻患者显著。

目前研究的临床结局评估都是观察全因卒中再发，而不仅仅观察PFO相关的脑血管事件。上述两项研究合并ASA的患者分别占50.8%和44%。在本研究中，老年组PFO合并ASA者仅占5.3%，而长隧道样占23.7%。我们的观点是：老年PFO患者即便有过PFO相关的反常栓塞性卒中事件发生，由于远期效果不明确，所以PFO封堵不能作为常规推荐；具有高危形态学特征的老年患者可视为PFO封堵的适宜人群，具体获益有待进一步随机对照研究证实。

有文献报道^[21]显示，在局麻下、不经TEE引导或球囊测量来行PFO封堵术是安全可行的。但该研究显示其中的围手术期并发症发生率达2.5%，而目前常用的Amplatzer PFO封堵器并发症发生率仅为1%。我们所选用的封堵器主要是上海形状记忆、北京华医圣杰的PFO封堵器，所有手术均在局麻下通过TTE引导完成，效果良好，围手术期并发症1.4%，由此证实TTE和透视引导下PFO封堵安全性高。

一项Meta分析入选了10项RCT研究，相对于抗凝或抗血小板治疗，PFO封堵都可能增加持续性心房颤动(RD=18，95%CI：5~56)^[22]。提醒我们需要重视新发AF。研究显示，在PFO封堵术后45天内新发AF的风险增高^{[1, 4, 23-24]}。但也有研究表明：约75%的新发AF不会发展为持续性AF，且PFO封堵术后新发AF导致卒中的病例十分罕见^[25-26]。本研究中，随访时老年组患者有4例(10.8%)新发AF，但在抗凝治疗期间并无卒中复发。

本研究中老年患者经导管封堵PFO预防脑血管事件再发效果良好，无严重并发症，但术后新发AF发生率较非老年组高，中长期效果也不如非老年组。本研究的局限性在于：(1)样本量较小，回顾性研究，单中心数据，没有和单独药物治疗的患者进行对比。(2)由于TEE检查具有一定的不舒适性，检查中行加强试验的人数较少，可能对于高危PFO的检出率不够高。(3) PFO封堵术前并没有完全明确或者除外潜在AF尤其是阵发性AF的患者。术后新发AF以症状和心电图或Holter检查明确，但不能除外部分无症状患者，故AF的检出率可能过低。

作者贡献声明  张蕾  文献调研和整理，研究构思和设计，数据整理和分析，论文撰写。张晓春，张源，李明飞  研究构思和设计。潘文志，陈莎莎，管丽华  论文修订。周达新，葛均波  研究构思，论文修订。

利益冲突声明  所有作者均声明不存在利益冲突。