2019, Vol. 46
2. 复旦大学附属华山医院内分泌科 上海 200040
2. Department of Endocrinology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China
银屑病是一种由多基因遗传决定的、多环境因素刺激诱导的免疫异常性慢性炎症性增生性皮肤病, 银屑病在人群中的患病率约为3%, 在我国的患病率为0.1%~0.5%[1]。其特征性损害以皮肤和关节为主, 也可累及指(趾)甲及黏膜, 病程慢性, 反复发作, 临床上一般分为4型:寻常型、关节病型、脓疱型及红皮病型, 其中寻常型银屑病最常见, 其次是关节病型银屑病, 脓疱型及红皮病型发病率较低, 但可出现严重的全身症状, 影响患者的身心健康和生活质量[2]。
目前银屑病确切病因和发病机制尚未完全阐明, 先天及获得性免疫系统的功能紊乱, 包括抗原呈递核因子κB (nuclear factor-kappa B, NF-κB)信号通路的激活、辅助性T细胞1(T helper cell 1, Th1)细胞优势应答及IL-17反应的增强等, 可促进银屑病的发生发展。因此银屑病患者发生其他免疫相关疾病的风险增加, 如类风湿性关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、自身免疫性甲状腺炎等[3-4]。桥本氏甲状腺炎或称自身免疫性甲状腺炎是常见的自身免疫性疾病[5], 是以血清高甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体为特点的T细胞介导的甲状腺炎症反应, Th1细胞优势应答同样出现于本病中, 提示银屑病和自身免疫性甲状腺炎之间可能存在关联。对于银屑病, 特别是银屑病性关节炎和甲状腺自身免疫损害及功能异常的关系, 目前尚存在争议, 两者关系在成年和幼年、男性和女性之间可能也存在差异。
本文回顾性调查了2013—2018年复旦大学附属华山医院银屑病住院患者, 分析寻常型、脓疱型、红皮病型和关节病型银屑病患者甲状腺功能异常的特点, 并分析各型银屑病甲状腺自身免疫损害及垂体-甲状腺轴激素的特点。
资料和方法研究对象 回顾性收集复旦大学附属华山医院皮肤科2013年1月至2018年10月临床确诊为银屑病且入院时检查甲状腺功能的住院患者, 共计468例。根据临床特点及病理检查[6]分为寻常型银屑病组(n=300, 64.10%), 脓疱型银屑病组(n=60, 12.82%), 红皮病型银屑病组(n=54, 11.54%)和关节病型银屑病组(n=54, 11.54%), 各组间年龄、性别差异均无统计学意义。纳入研究者均排除长期生活在碘缺乏地区、既往甲状腺疾病史、甲状腺手术或颈部放射史、系统应用可能影响甲状腺激素水平的药物史以及其他自身免疫性疾病史。
资料收集 收集患者的一般资料及相关病史, 入院时的甲状腺功能检测结果。采用罗氏电化学发光免疫分析仪(Elecsys E170, 日本Roche诊断公司)及其配套试剂检测血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)、总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine, TT3)、总甲状腺激素(total thyroxine, TT4)、促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、甲状腺球蛋白抗体(anti-thyrogloblin antibody, TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(anti-thyroperoxidase antibody, TPOAb)水平。甲状腺功能正常参考范围:FT3为3.50~6.50 pmol/L, FT4为11.50~22.70 pmol/L; TT为1.23~3.39 nmol/L, TT4为54.0~174.0 nmol/L, TSH为0.550~4.780 mIU/L, TGAb < 60.0 U/mL, TPOAb < 60.0 U/mL。定义:FT3、FT4升高伴TSH下降为临床甲亢; FT3、FT4正常伴TSH下降为亚临床甲亢; FT3、FT4下降伴TSH升高为临床甲减; FT3、FT4正常伴TSH升高为亚临床甲减。
统计学处理 所有数据采用SPSS 19.0软件进行分析, 检测结果中符合正态分布的计量数据以x±s表示, 计数资料用n(%)表示。符合正态分布或不符合正态分布的数据之间的多组比较分别采用单因素方差分析(One-way ANOVA)和Kruskal-Wallis检验分析。计数资料组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。
结果银屑病患者的甲状腺功能状况 468例银屑病患者中男性318例, 女性150例, 平均年龄(48.08±15.76)岁, 各型银屑病基线资料见表 1。各组间年龄、性别差异均无统计学意义。
| (x±s) | ||||
| Variables | Psoriasis vulgaris (n=300) | Psoriasis pustulosa (n=60) | Erythroderma psoriaticum (n=54) | Psoriasis arthropathica (n=54) |
| Age (y) | 47.8±15.5 | 46.6±18.6 | 51.8±15.8 | 47.4±13.1 |
| Sex (M/F) | 210/90 | 33/27 | 44/10 | 31/23 |
| Duration of psoriasis (y) | 7.2±4.6 | 3.8±1.9 | 4.1±2.3 | 6.9±3.0 |
| PASI | 29.53±10.22 | 33.90±8.32 | 45.63±12.13 | 16.10±8.39 |
| PASI:Psoriasis area and severity index. | ||||
银屑病患者中未观察到伴有临床甲亢的病例, 但其中25例(25/468, 5.34%)伴有亚临床甲亢, 包括13例寻常型银屑病、5例脓疱型银屑病、4例红皮病型银屑病和3例关节病型银屑病。红皮病型和关节病型银屑病中各有1例临床甲减; 12例伴有亚临床甲减(12/468, 2.56%), 包括9例寻常型银屑病、2例脓疱型银屑病和1例关节病型银屑病(表 2)。在4组银屑病中, FT3、FT4和TSH均正常的患者差异有统计学意义(χ2=26.781, P < 0.001), 组间Post hoc testing检验结果显示, 寻常型银屑病患者激素水平正常的比例更高, 而红皮病型银屑病患者激素水平异常的比例更高。在4组银屑病中, FT3或FT4下降但TSH正常的患者差异有统计学意义(χ2=29.816, P < 0.001), 组间Post hoc testing检验结果显示, 相比于其余3组, 红皮病型银屑病更易发生这一类异常。在4组银屑病中, FT3和FT4正常但TSH低于正常的患者差异无统计学意义(χ2=2.126, P=0.547)。
| [n (%)] | |||||
| Thyroid function | Psoriasis vulgaris | Psoriasis pustulosa | Erythroderma psoriaticum | Psoriasis arthropathica | Total |
| Normal FT3, FT4 and TSHa (adjusted residuals) | 241 (80.33) (4.1) | 40 (66.67) (-1.4) | 26 (48.15) (-4.6) | 40 (74.07) (0.0) | 347 (74.15) |
| Elevated FT3 or FT4, and decreased TSH | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Normal FT3, FT4, and decreased TSHa (adjusted residuals) | 13 (4.33) (-1.3) | 5 (8.33) (1.1) | 4 (7.41) (0.7) | 3 (5.56) (0.1) | 25 (5.34) |
| Decreased FT3 or FT4, and elevated TSH | 0 | 0 | 1 (1.85) | 1 (1.85) | 2 (0.43) |
| Normal FT3, FT4, and elevated TSH (%) | 9 (3.00) | 2 (3.33) | 0 | 1 (1.85) | 12 (2.56) |
| Decreased FT3 or FT4, and normal TSHb (adjusted residuals) | 37 (12.33) (-3.9) | 13 (21.67) (0.9) | 23 (42.59) (5.2) | 9 (16.67) (-0.2) | 82 (17.52) |
| Total | 300 (64.10) | 60 (12.82) | 54 (11.54) | 54 (11.54) | 468 |
| Chi-square test, aP < 0.001, bP=0.547.Post hoc testing was applied for multiple comparisons, and adjusted residuals were given in the table. | |||||
银屑病患者血清垂体-甲状腺轴各项激素水平 各组银屑病患者血清FT3、FT4、TSH、TT3及TT4水平见表 3。在脓疱型银屑病患者中FT3水平更低, 与寻常型(P=0.040)和红皮病型(P < 0.001)患者比较, 差异有统计学意义; 在红皮病型银屑病患者中FT4水平更低, 与寻常型(P < 0.001)、脓疱型(P=0.019)及关节病型(P < 0.001)患者比较, 差异有统计学意义; 在关节病型银屑病患者中TSH水平更高, 与红皮病型患者比较, 差异有统计学意义(P=0.049)。
| (x±s) | ||||
| Variables | Psoriasis vulgaris | Psoriasis pustulosa | Erythroderma psoriaticum | Psoriasis arthropathica |
| FT3 (pmol/L) | 4.67±0.60 | 4.23±0.73(1) | 4.57±0.76 | 4.45±0.71 |
| FT4 (pmol/L) | 14.11±2.23 | 13.68±2.73 | 12.17±2.57(2) | 14.18±2.39 |
| TSH (mIU/L) | 1.89±1.44 | 1.55±1.12 | 1.63±1.69 | 3.69±1.48(3) |
| TT3 (nmol/L) | 1.77±0.40 | 1.57±0.40 | 1.76±0.59 | 1.73±0.43 |
| TT4 (nmol/L) | 104.05±22.02 | 96.29±25.67 | 81.07±24.06 | 108.49±22.33 |
| One-way ANOVA:(1)vs.Psoriasis vulgaris, P=0.040;vs.Erythroderma psoriaticum, P < 0.001;(2)vs.Psoriasis vulgaris, P < 0.001;vs.Psoriasis pustulosa, P=0.019;vs.Psoriasis arthropathica, P < 0.001;(3)vs.Erythroderma psoriaticum, P=0.049. | ||||
银屑病患者血清TPOAb和TGAb水平 各组银屑病患者血清TPOAb和TGAb水平见表 4。各组银屑病患者TPOAb平均水平均高于正常值, 组间比较TPOAb和TGAb水平差异无统计学意义。
| (x±s) | ||||
| Variables | Psoriasis vulgaris | Psoriasis pustulosa | Erythroderma psoriaticum | Psoriasis arthropathica |
| TPOAb (U/mL) | 75.72±38.47 | 78.36±43.73 | 87.23±36.14 | 85.32±18.18 |
| TGAb (U/mL) | 39.99±27.86 | 46.55±24.46 | 29.90±23.45 | 26.97±8.89 |
银屑病是一种慢性、复发性自身免疫性皮肤病, 患者发生其他自身免疫性疾病的风险明显升高, 近年来其与桥本氏甲状腺炎相关的甲状腺功能障碍的关系受到关注[7]。桥本氏甲状腺炎早期可表现为短期轻度甲亢, 最终发展为甲减。银屑病和桥本氏甲状腺炎之间有许多共同的病理生理机制。研究显示INF-γ、Th1型细胞因子、CXCL10、IL-23和Th17参与银屑病的发病, 而桥本甲状腺炎也是Th1细胞免疫介导的疾病, 其中Th1细胞、IFN-γ及其依赖的趋化因子(包括CXCL10)发挥了重要作用。IL-23和Th17水平在银屑病和桥本甲状腺炎中均升高, 提示其与这两种疾病的发病机制相关[8]。
最近的一项横断面回顾性分析显示桥本氏甲状腺炎与银屑病高度相关[9]。Antonelli等[10]的研究发现关节病型银屑病患者中甲状腺自身免疫损害的流行率增加, 在关节病型银屑病患者中, TPOAb阳性率明显升高, 并和风湿病性关节炎相仿, 这种阳性率的升高在女性患者更为明显, 在男性患者也同样存在; 而亚临床甲减患病率在关节病型银屑病组、风湿性关节炎组及对照组中相仿, 仅在女性患者中观察到亚临床甲减患病率升高; 与甲状腺功能正常的关节病型银屑病患者相比, 亚临床甲减的关节病型银屑病患者病程较长, 且有多关节累及。Gul等[11]观察到银屑病患者FT4水平升高。近期也有研究显示银屑病与自身免疫性甲状腺炎没有相关性[12]。本研究显示4组不同类型银屑病患者血清TPOAb平均水平高于正常值, 提示银屑病患者存在甲状腺自身免疫损害。在468例银屑病患者中存在不同程度甲状腺功能障碍, 寻常型银屑病较其余3组特殊类型趋于正常; 在脓疱型银屑病患者中血清FT3水平更低; 在红皮病型银屑病患者中血清FT4水平更低; 而在关节病型银屑病患者中血清FT3、FT4水平均无变化, 但TSH水平更高, 这与文献报道[10]一致。Zoabi等[13]对100例银屑病患者和54例健康对照进行甲状腺功能检测, 两组间甲状腺功能差异无统计学意义, 但重度银屑病患者TSH水平和阳性自身抗体的滴度高于轻度银屑病患者。既往不同研究结果不一致的原因可能与样本量、人群种族、饮食习惯及生活地区等差异有关, 也可能与疾病严重程度及不同类型相关。
本研究还发现红皮病型银屑病中血清FT3或FT4下降、TSH正常的患者比例高达42.59%, 推测原因可能为:红皮病型银屑病患者全身出现弥漫性红斑, 表面鳞屑反复脱落, 导致大量水分及蛋白质等营养物质流失, 出现水和电解质紊乱及低蛋白血症等代谢异常, 全身消耗症状严重, 因此机体出现正常甲状腺病态综合征, 表现为低T3或低T4综合征等, 易与甲状腺功能减退症相混淆。这些结果还有待临床数据进一步证实。有关银屑病患者合并正常甲状腺病态综合征的研究既往未见文献报道。一般认为正常甲状腺病态综合征是患者在疾病状态下出现的机体代偿降低能量消耗状态, 提示病情较重。此时仅给予外源性甲状腺素替代治疗可能并无益处, 需待疾病好转后进一步观察甲状腺激素的变化再作相应调整, 因此在处理此类银屑病患者应给予正确评估后再行治疗。
综上, 银屑病与自身免疫性甲状腺炎相关的甲状腺功能障碍可能存在一定的关联, 其与疾病严重程度及不同类型银屑病相关。由于本研究为回顾性研究, 且缺少甲状腺B超或病理等进一步确诊的检查结果, 故存在一定的局限性。要明确甲状腺功能各项检测指标与银屑病的相关性, 今后须开展前瞻性研究进一步证实。Th1细胞优势应答及相关炎症因子高表达同时出现在银屑病及自身免疫性甲状腺炎中, 可能是两者关联的免疫机制[14], 但需要大样本、前瞻性研究以及更加深入的机制探讨。重视银屑病患者的甲状腺功能随访评估, 有利于甲状腺功能障碍的患者获得正确处理。
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