随着社会老龄化的加剧, 认知障碍严重威胁着老年人的健康和生活质量, 给社会和家庭带来了沉重的医疗负担。2018年国际阿尔茨海默病协会报道^[1]全世界已有超过5 000万例痴呆患者, 在2050年这一数字将达到1.52亿。2015年贾建平等^[2]报道我国痴呆患者人数已超过800万, 2040年将超过2 600万。认知障碍具有多种病因及不同的临床表现, 根据治疗效果分类可将痴呆分为不可逆性痴呆和可逆性痴呆, 后者经有效治疗后临床症状能得以稳定或部分改善, 部分甚至有完全恢复的可能。早期发现特定领域的认知功能障碍将有助于建立针对性临床诊疗方案, 早期防治痴呆。

特发性正常颅压性脑积水(idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH)是导致可逆性痴呆的病因之一, 约占所有痴呆的6%^[3]。其主要临床表现为伴随步态障碍的进行性痴呆, 约半数患者同时存在膀胱功能障碍, 诊断需除外蛛网膜下腔出血、脑膜炎等继发性正常颅压性脑积水因素。手术治疗可以部分逆转该病临床症状, Mirzayan等^[4]对iNPH患者进行超过5年的随访, 分别对分流手术前后的3个主要症状进行评分(0为无或改善不佳, 1为改善, 2为显著改善), 3者之和除以6计算得到Krauss改善指数, 51名iNPH患者术后短期[(18.8±16.6)个月]随访Krauss改善指数为0.66±0.28, 34名iNPH患者术后长期[(80.9±51.6)个月]随访Krauss改善指数为0.64±0.33, 提示iNPH患者可以从分流手术中长期获益, 在出现不可逆转的神经系统损伤前早期手术治疗可达到最佳治疗效果, 故早期识别和准确诊断iNPH非常重要。

神经心理学认知评估可作为痴呆的诊断指标之一, 帮助判断痴呆的类型和原因, 为鉴别诊断提供客观的证据。本研究对iNPH患者的认知障碍特征进行临床分析, 为临床诊疗提供依据。

入组标准  所有患者均符合2012年日本神经外科学会制定的iNPH诊断标准中可能的iNPH(possible iNPH)^[5]:60岁以后起病; 步态障碍、认知功能障碍和膀胱功能障碍中至少出现1个; 脑室扩大, Evans指数＞0.3;以上临床症状均不能用其他神经系统疾病或非神经系统疾病解释; 没有其他可导致脑室扩大疾病的证据, 如蛛网膜下腔出血、脑膜炎、头颅外伤、先天性脑积水及导水管梗阻。

排除标准  既往有头颅外伤、颅脑手术、颅内出血、颅内肿瘤、脑膜炎、近期中枢神经系统疾病史等脑部疾病者; 有严重的心、肺、肝、肾、甲状腺等脏器功能不全的非神经系统疾病史者; 有酒精中毒、药物慢性中毒史者; 有精神分裂症、重症抑郁、精神发育迟滞等严重精神障碍者; 对认知评估不配合的患者。

一般资料  研究对象为2016年9月至2018年3月于复旦大学附属中山医院收治入院的23例诊断为可能的iNPH患者, 其中男性15例, 女性8例。平均年龄71.00(67.00~80.00)岁, 其中 < 69岁11人, 70~79岁6人, 80~89岁6人。受教育年限0~16年, 平均受教育年限(9.96±5.36)年。所有患者均为右利手。临床表现为步态不稳(21/23)、认知功能减退(17/23)、小便失禁(13/23)、头晕头胀(3/23)等, 具备典型“Hakim三联征”12例。病程0.25~8年, 平均病程1.00(0.75~3.00)年。合并有高血压13人, 糖尿病5人。所有患者均按照Kubo等^[6]制定的iNPH临床分级(iNPH grading scale, iNPHGS)进行临床症状评分, 总分0~10分, 平均(5.70±2.74)分。所有患者均接受3T头颅核磁共振检查, 测量双侧脑室额角的最宽距离与同一层面两侧颅骨内层板障之间的最大横径之比计算Evans指数, 平均Evans指数为0.36±0.04。根据年龄匹配15例作为对照组, 其临床表现均无神经科特异性主诉及步态障碍、认知障碍等神经功能损害表现, 头颅核磁共振检查均未见脑积水表现。iNPH组与对照组之间性别、利手、年龄、受教育年限均无显著差异(表 1)。

本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会审查通过, 所有受试者均签署知情同意书。

认知功能评估  采用多量表联合评价iNPH患者的认知功能。

简易精神状态量表  采用简易精神状态量表(mini-mental state exam, MMSE)张明圆版, 评价内容包括时间、地点定向力, 即刻及延迟记忆力, 注意力和计算力, 命名、复述、听理解、阅读、表达等语言能力和视空间能力。评分范围0~30分, 可用于评价总体认知功能。

Stroop色词测验  采用Stroop色词测验(color word test, CWT)华山版, 一共为3张卡片, 每张卡片包括50个项目, 卡片A为印有红、黄、蓝、绿4种颜色的黑色汉字, 卡片B为印有红、黄、蓝、绿4种颜色的彩色色块, 卡片C为印有红、黄、蓝、绿4种颜色的彩色汉字, 其中字体颜色与字体读音不相符。要求受试者阅读出卡片A每项黑色汉字的读音, 卡片B每项色块的颜色, 卡片C每项彩色汉字的印刷颜色而不是汉字读音, 记录完成每项测验所需的时间及正确个数, 可用于评估语义激活、优势反应抑制能力、注意力、工作记忆、信息处理速度等。

听觉词语学习测验  采用听觉词语学习测验(auditory verbal learning test, AVLT)华山版, 包含12个名词:大衣、司机、海棠、木工、长裤、百合、头巾、腊梅、士兵、玉兰、律师、手套。连续3次读出12个名词并要求受试者进行自由回忆, 间隔5 min进行短延迟自由回忆, 间隔20 min后进行长延迟自由回忆, 记录受试者每次正确回忆的词语个数, 可用于评价学习和记忆功能。

数字广度测验  数字广度测验(digit span test, DST)以每秒1个数字的速度匀速读出一系列随机数字, 要求受试者以顺序或倒序方式重复所有数字, 能成功完成的最长随机数字的个数即为测验得分, 可用于评估即刻记忆和注意力。

改良Rankin量表  改良Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)评分范围0~6分, 可用于评价神经功能的恢复情况。

日常生活活动能力量表  日常生活活动能力量表(activity of daily living scale, ADL)采用Barthel指数, 评价内容包括进餐、洗澡、修饰、穿衣、大小便控制、用厕、床椅转移、平地行走、上下楼梯等, 评分范围0~100分, 可用于评价躯体生活自理能力。

统计学分析  所有计量数据经Shapiro-Wilk正态性检验, 呈正态分布的连续性计量资料以x±s表示, 呈非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)表示。两样本计量资料比较时采用两独立样本秩和检验。计数资料以构成比或率表示, 采用χ²检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。

总体认知功能  iNPH组的MMSE评分较对照组显著下降(P < 0.01), 提示iNPH患者存在认知功能减退。

执行功能  iNPH组完成CWT卡片A、B、C的所耗平均秒数及卡片A+B的总耗时数较对照组显著延长(P=0.04、< 0.01、0.01和 < 0.01), 而其回答卡片A的正确个数较对照组显著下降(P=0.02);其余CWT回答卡片B和C的正确个数在两组之间差异无显著统计学意义(P=0.06和0.12)。iNPH患者完成所有卡片的耗时均延长, 提示其对干扰的抑制能力下降。

学习和记忆功能  iNPH组在短延迟回忆、长延迟回忆、线索回忆的平均个数和前五次回忆总个数较对照组显著下降(P=0.04, 0.01, 0.02, 0.04);其余第1、2、3次回忆、短延迟回忆和再认的平均个数两组差异无统计学意义(P=0.27、0.06、0.20和0.53)。iNPH患者的短延迟回忆、长延迟回忆、线索回忆和回忆总分下降, 提示记忆功能损害伴信息提取受损。

注意功能  iNPH组在DST评分中倒背得分较对照组显著下降(P=0.03);而在顺背和DST总分方面, 两组差异无统计学意义(P=0.81, 0.15)。提示iNPH患者存在一定程度的注意损害。

日常生活能力  iNPH组的mRS评分较对照组显著增高(P < 0.01), 而其ADL评分较对照组显著下降(P < 0.01)。提示iNPH患者日常生活能力下降(表 2)。

NPH于1965年由Hakim等^[7]首次描述, 表现为特征性的步态障碍、认知功能障碍和膀胱功能障碍, 部分患者经脑脊液分流手术后症状可改善。目前国内外均缺乏对iNPH大样本高质量的研究, 当前iNPH临床证据均来源于中等或低等证据水平研究(如观察性研究)。目前在我国尚无相关iNPH的流行病学资料, 在日本基于社区人群的调查中70岁以上人群的发病率为每年1.2/1 000人^[8], 梅奥诊所报道在美国明尼苏达州奥姆斯特德县的发病率约为每年1.19/100 000人^[9]。iNPH常合并其他可导致认知功能障碍的神经系统疾病(如血管性疾病、退行性疾病), 而许多神经系统疾病也会出现类似iNPH表现, 我们的研究纳入的患者约35%曾被误诊为阿尔茨海默病、血管性痴呆、帕金森病或腰管狭窄等, 故临床诊断具有一定挑战性^[10-11]。过去常常认为需同时存在“Hakim三联征”才能诊断和治疗iNPH, 日本神经外科协会在2004年制定的iNPH指南中认为iNPH必须出现步态平衡障碍, 外加认知功能障碍或膀胱功能障碍其中之一或两者兼有。鉴于iNPH的症状逐渐恶化、病程逐渐进展了较长时间后仍未得到及时充分地治疗, 而完全的“Hakim三联征”常提示疾病的晚期^[3], 2008年及2012年日本神经外科协会制定的iNPH指南中认为诊断可能的iNPH只要出现“Hakim三联征”中其中一种症状。Nakajima等^[12]报道对于诊断为可能的iNPH患者, 分流干预与非分流干预相比是有效的。本研究入组疑似的iNPH患者虽然存在一定的局限性, 但是本研究旨在认识iNPH相关认知功能障碍特征, 以期辅助早期诊断, 而早期诊断是临床诊疗中重要的一环。

国外iNPH关于认知功能障碍的研究较多^[13], 而国内目前报道较少^[14-15]。iNPH的认知功能障碍主要表现为额叶-皮质下功能障碍, 但越来越多的研究表明其认知功能受损域更为广泛, 其记忆障碍不仅与额叶相关, 还与内侧颞叶有关, 其视空间障碍与顶叶皮质有关^{[5, 16-17]}。症状大多缓慢进展, 早期也可呈波动性出现, 表现为精神运动迟缓(反应延迟)、精细运动速度减慢、精细运动精度降低、执行功能障碍、保持注意力困难、记忆损害(特别是近事记忆)、视觉空间障碍、行为人格改变等。本研究进一步证实了iNPH存在认知功能障碍, 且以执行功能、记忆损害、注意损害为主, 影响日常生活质量。既往研究表明, 即使在iNPH的早期, 患者也可能因执行功能障碍导致日常活动能力下降^[3]。Saito等^[17]研究发现iNPH患者在记忆力、注意力、执行功能、视觉感知能力和视空间能力等方面明显下降, 且iNPH患者的注意力、执行功能、视觉感知能力和视空间能力损害程度明显较AD患者更严重, 记忆力损害程度与AD患者相当。Bugalho等^[18]研究发现iNPH患者在瑞文渐进测试、Rey复杂图形测试、韦氏智力量表中短时工作记忆、字母取消任务、DST、CWT、MMSE、钉板试验、言语流利任务中得分均显著低于对照组, 提示iNPH患者在各方面认知功能均有下降。Mathew等^[19]对23例iNPH患者和15例AD患者进行DST中顺背、连线试验、Rey听觉词语学习测试、剑桥行为清单、医院焦虑和抑郁量表、老年人认知功能减退调查问卷、ADL评定, 发现iNPH患者与AD患者在各项神经心理学测试之间差异无统计学意义, 其中受损害最严重的是记忆分, 受损害最轻的是语言分, 提示iNPH晚期与皮质性痴呆类似。在临床上常需要对同一患者连续数天进行同一套认知功能量表评估, 需考虑评分的改善是否是学习效应所致, 故Solana等^[20]使用具有随机效应的广义最小二乘回归方法评估频繁多次的学习效果, 发现iNPH患者的评估结果与健康志愿者相比, 其多次认知功能评分差异无统计学意义; 相反, 健康志愿者在认知功能评分上出现显著地改善, 提示在健康个体中存在学习效应, 而iNPH患者学习功能受损, 故丧失学习效应。

神经心理学认知评估可作为痴呆的诊断指标之一, 帮助判断痴呆的类型和原因, 为鉴别诊断提供客观的证据。MMSE可用于简易筛查正常老年人和痴呆患者, 但是对疾病早期的轻度认知功能障碍可能出现“天花板效应”, 参考价值有限^[21]。由于缺少额叶执行功能评估项目, 在对iNPH患者进行认知评估时还应结合其他神经心理学检查。沈红健等^[14]发现部分iNPH患者的MMSE评分在正常范围内, 而额叶功能评估量表及CWT提示严重的执行功能损害。本研究的iNPH患者中有7例患者的MMSE评分在正常范围内, 其中5例患者的CWT提示存在执行功能障碍, 这与文献报道相符, 提示执行功能障碍可能是iNPH最早出现的认知功能损害。欧洲一项多中心的研究^[22]发现AVLT、钉板试验和CWT对iNPH评估较敏感, ROC曲线下面积波动在0.86~0.95(最低为AVLT中延迟回忆, 最高为钉板试验), 本研究iNPH患者中也发现存在AVLT和CWT评分异常。与其他神经心理学测验相比, ADL评分与患者的受教育程度关系不大, 故在普遍受教育程度偏低的农村人群中, ADL可能是优于MMSE的、用于诊断痴呆的筛查工具^[23]。本研究iNPH患者中存在执行功能障碍者ADL评分均出现下降, 这与文献报道相符。

综上所述, iNPH的认知功能障碍表现为执行功能障碍伴随记忆和注意损害、日常生活能力下降。MMSE可用于痴呆的筛查, 但由于缺少额叶执行功能评估项目, 可能漏检以执行功能障碍为特征的患者。钉板试验和CWT均是评估执行功能较可靠的测验。在受教育程度偏低的人群中使用ADL筛查可能优于MMSE。虽然目前仍缺乏特异性神经心理学测验来评估iNPH患者的认知功能损害, 但多指标联合评估仍可作为优良的筛查工具。